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      病原真菌對琥珀酸脫氫酶抑制劑抗性研究進展

      ????2021-04-26 11:33????|????發布者:admin????|????點擊數:????

      農作物病蟲害是影響農業持續和健康發展的重要制約因素。農藥作為控制農林作物病蟲草鼠等有害生物危害的特殊商品,在保護農業生產、提高農業綜合生產能力、促進糧油安全等方面發揮重要作用。近年來,琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類殺菌劑因結構新穎、活性高以及殺菌譜廣等優勢,受到各大農藥公司的高度關注,她們投入大量精力和財力開發該類藥劑。目前,有23個SDHI類殺菌劑品種已經上市,此類產品已成為市場銷售額增長最為迅速的一類藥劑,在防治各種重要植物病害中發揮重要作用。2016年,SDHI類殺菌劑的全球銷售額為16.91 億美元,占全球殺菌劑市場銷售額的11.1%。但是,隨著SDHI類殺菌劑的大量使用,多種病原真菌已經對該類藥劑產生了抗性,且抗性頻率不斷發展,這在一定程度上影響了該類藥劑的防治效果。本文首先介紹SDHI類藥劑的作用機制,在此基礎上,重點綜述病菌對該類藥劑抗性發生和發展情況,闡述抗性機制,進而討論抗性治理策略。

      1  SDHI類殺菌劑的作用機制

             生物通過呼吸鏈進行呼吸產生生物能。通常情況下,真菌體內一個分子葡萄糖完全氧化為CO2和H2O時,在細胞內可產生36個ATP分子,其中32個是在呼吸鏈中通過氧化磷酸化形成的。因此,呼吸鏈是研發殺菌劑的重要靶標,抑制或干擾呼吸鏈的殺菌劑常常有很高的殺菌活性。

             在真菌線粒體呼吸鏈上有6個關鍵酶復合物(Ⅰ到Ⅵ)參與電子傳遞,并通過電子傳遞產生ATP。在復合物Ⅰ中,電子從還原態煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)傳遞到輔酶Q,該過程由NADH-Q還原酶催化。在復合物Ⅱ中,琥珀酸脫氫酶(SDH)催化琥珀酸形成延胡索酸以及從泛醌輔酶Q還原到還原型輔酶Q的偶聯反應。然后,在輔酶Q細胞色素c氧化還原酶的催化下,輔酶Q或還原型輔酶Q將電子傳遞到細胞色素bc1酶復合物(復合物Ⅲ)。最后,細胞色素c將電子經過細胞色素a和a3 化酶(復合物Ⅳ)傳遞到最終的受體O2。在特殊環境下,在真菌體內的電子能夠繞過正常的呼吸路徑,從輔酶Q傳遞到O2,這一途徑對氰化物不敏感,由旁路氧化酶(the alternative oxidase,也稱復合物Ⅴ)催化,這種呼吸作用也稱為旁路呼吸(alternative respiration)。在呼吸電子傳遞過程中,所釋放的質子在幾個不同的位點由ATP合成酶(復合物Ⅵ)催化,經氧化磷酸化產生ATP。

             琥珀酸脫氫酶由黃素蛋白(SdhA)、鐵硫蛋白(sdhB)和另外2種嵌膜蛋白(SdhC和 SdhD)4個亞單位組成。SdhA和SdhB組成該復合體的可溶性部分,具有琥珀酸脫氫酶活性;嵌膜蛋白SdhC和SdhD將SdhA和SdhB固定在內膜上,且具有泛醌還原酶活性。SDHI類殺菌劑作用于琥珀酸脫氫酶,通過完全或者部分占據底物泛醌的位點,抑制了電子從琥珀酸到泛醌的傳遞,干擾呼吸鏈上復合體Ⅱ電子傳遞,阻止其產生能量,進而抑制病原菌生長,最終導致病菌死亡。藥劑與藥靶精細互作試驗表明,SDHI的酸性部分插入琥珀酸脫氫酶的泛醌結合位點(Q位點),與SdhC的R46和S42以及SdhB的I218和P169位氨基酸通過范德華(vdW)力相互作用;而藥劑的氨基延伸到Q位的開口部,與SdHC的W35、I43以及I30氨基酸通過vdW相互作用;藥劑的羰基氧原子與SdhB的W173和SdhD的Y91氨基酸互作;精細的藥劑-藥靶互作試驗有助于設計更加高效的SDHIs新藥劑。 

      2  病菌對SDHIs抗性發生情況

             盡管SDHIs對多種病原菌有很高的抑菌活性,但由于藥劑作用于琥珀酸脫氫酶這個單一的位點,而且該靶標蛋白存在較高的變異性,因此,國際殺菌劑抗性行動委員會[Fungicides Resistance Action Committee,FRAC(https://www.frac.info/)] 將SDHI類殺菌劑歸為中等至高抗性風險藥劑。從1970年報道了第1個對SDHI類藥劑抗性的真菌突變體以來,隨著SDHI類藥劑的廣泛應用,目前已經有20多種病菌對該類藥劑產生抗性,其中16種病菌在田間已經對它們產生抗性(表1)??顾幩郊翱剐灶l率因不同病菌-藥劑組合而異。例如,SDHI類的啶酰菌胺2005年在我國登記防治多種作物的灰霉病。2012—2013年測定發現,湖北不同地區草莓的灰霉病菌對啶酰菌胺抗性頻率在0~4.76%。Zheng等人報道從山東葡萄上分離的灰霉病菌對啶酰菌胺產生了嚴重抗性,抗性菌株比例達100%。因此,在今后一段時間,隨著SDHI類藥劑的廣泛使用,我國灰霉病菌對該類藥劑的抗性問題還會加重。

      表1  目前已報道的對SDHI類殺菌劑產生抗性的病原真菌

      3  病原真菌對SDHIs的抗性機制

             研究發現,病原菌對SDHIs的抗性主要由琥珀酸脫氫酶復合體亞基上氨基酸突變所致。琥珀酸脫氫酶復合體亞基上的氨基酸突變,改變了藥物與復合體的相互作用,降低藥劑與藥靶的親和力,進而引起病菌的抗藥性。目前,田間菌株對SDHIs的抗性主要由SdhB亞基突變所致。例如,灰霉病菌SdhB亞基上第225、230或272氨基酸位點分別發生P225L/F/T(第225位的脯氨酸突變成亮氨酸、苯丙氨酸或蘇氨酸)、N230I(第230位的天冬酰胺突變成異亮氨酸)或H272L/R/Y(第272位的組氨酸突變成亮氨酸、精氨酸或酪氨酸)突變,導致灰霉病菌對啶酰菌胺產生不同水平的抗性。例如,H272L點突變的灰霉病菌對啶酰菌胺表現高水平抗性,但對其他SDHI類藥劑表現低到中等抗性;N230I點突變的灰霉病菌對啶酰菌胺、氟吡菌酰胺和氟唑菌酰胺表現中等抗性,對吡唑萘菌胺、聯苯吡菌胺和萎銹靈等僅表現低水平抗性。有趣的是,同一位點突變成不同的氨基酸,可以引起不同的抗性水平和抗性譜。例如,SdhB亞基上H272L的突變,使得灰霉病菌對所有SDHI類藥劑均產生抗藥性;但H272Y的突變使得灰霉病菌對啶酰菌胺產生抗性,但對氟吡菌酰胺反而更加敏感。目前,SdhB亞基突變引起多種病菌,包括Alternaria alternata、Alternaria solani、Corynespora cassiicola、Didymella bryoniae、Podosphaera xanthii、Sclerotinia sclerotiorum 以及Stemphylium vesicarium等對SDHIs產生抗藥性。

             除了SdhB亞基發生突變之外,SdhC和SdhD亞基上突變同樣引起SDHIs抗性問題。蘋果黑星病菌(Venturia inaequalis)SdhC亞基第151位發生H151R突變,導致病菌產生抗藥性。番茄早疫病菌(Alternaria solani)SdhD亞基的第133位發生H133R突變,引起病菌對SDHIs的抗性。目前,尚未有SdhA亞基發生突變引起抗藥性的報道。

             最新研究還發現,小麥葉枯病菌群體中存在一類對SDHIs天然抗性的菌株,這些菌株在SDHI類藥劑使用之前已經在自然界存在。對這類菌株的抗性機制研究發現,這類菌株中除了SdhC基因之外,還有一個SdhC的同源基因(命名為ZTDHC3),該基因同樣能夠編碼琥珀酸脫氫酶C亞基(命名為alt-SdhC)。反向遺傳學試驗表明,alt-SdhC與正常的SdhC亞基一樣,能夠與其他3個琥珀酸脫氫酶亞基結合,形成功能完整的琥珀酸脫氫酶酶,并且alt-SdhC蛋白中獨特的Qp位點殘基使得這類菌株對SDHIs產生抗性。這些結果表明,自然界中病原真菌對SDHI類藥劑存在多種抗藥機制。

      4  SDHIs抗性治理策略

              由于SDHI類殺菌劑屬于中高抗性風險藥劑,在使用一段時候后,病菌比較容易對這類藥劑產生抗性。因此,在使用藥劑過程中,必須要進行抗性治理??剐灾卫淼幕静呗园ǎ?/p>

             (1)實施病害綜合治理,降低病害壓力。

             (2)同一個生長季節,要嚴格限制SDHI類藥劑的使用次數,且藥劑應該在發病初期使用,減輕藥劑對病菌群體的選擇壓力。以葡萄灰霉病為例,FRAC建議一個生長季節,一般情況下SDHI類藥劑的使用不超過3次;在一個生長季節使用12次以上藥劑的地區,SDHI類藥劑最多只能使用4次;而且SDHI類藥劑需要和其他作用機制的藥劑輪換使用,避免連續使用。

             (3)由于SDHI類藥劑之間存在交互抗性,因此,藥劑混用時,必須將不同作用機制的藥劑進行混用,不能將SDHI類藥劑進行混用。

             (4)要加強病菌抗藥性監測,及時了解抗性發生情況,并針對性地制定實施病害防控方案。

             (5)強化藥劑抗性機制及構效關系研究,針對抗性突變位點,設計和研發反抗性或難以產生抗藥性的新藥劑,從而克服抗性問題。

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